星辰运动 【衡道丨干货】垂体神经内分泌瘤（pitNET）学习笔记
垂体解剖
垂体为灰红色椭圆小体，位于颅底蝶鞍的垂体窝内，分为腺垂体和神经垂体两个部分。
腺垂体包括：远侧部、结节部和中间部，其中远侧部和结节部又称为垂体前叶。
神经垂体包括：神经部和漏斗部，其中神经部和中间部称为垂体后叶。
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腺垂体组织学
在HE染色标本中，依据对染料的亲和力不同，腺细胞被分为嗜色细胞和嫌色细胞。
嗜色细胞又分为嗜酸性细胞以及嗜碱性细胞。
嗜酸细胞（短箭头）分为：
生长激素细胞（GH）；
催乳素细胞（PRL）；
嗜碱性细胞（星号）分为：
促甲状腺激素细胞（TSH）；
促性腺激素细胞，分泌两种激素，黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）；
促肾上腺皮质激素细胞（ACTH）。
嫌色细胞（长箭头）：
细胞体积小，呈圆形或多角形，胞质少，着色浅，故其外形不清楚。电镜下，部分嫌色细胞胞质内含少量分泌颗粒，因此认为这些细胞可能是脱颗粒的嗜色细胞，或是形成嗜色细胞进程中处于初级阶段的细胞。
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神经垂体组织学
神经垂体与下丘脑直接相连，主要由大量无髓神经纤维和胶质细胞组成，并含有丰富的有孔毛细血管。
赫林体：
神经内分泌细胞的分泌颗粒沿轴突运输下行，途中分泌颗粒聚集，在HE染色下显示为大小不等的嗜酸性团块，即为赫林体（长箭头）。
垂体细胞：
是神经部的胶质细胞（实三角）。
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如图，毛细血管短箭头，无髓神经纤维空三角，赫林体长箭头，神经部的胶质细胞实三角
pitNET的更名原因
在2022年WHO中“垂体腺瘤”因其病理名称与临床转归有歧义等原因将其更名为“垂体神经内分泌瘤（pitNET）”，并用“转移性pitNET”替代了“垂体腺癌”避免使用“垂体神经内分泌癌”这一术语。具体原因如下：
腺垂体分泌激素的细胞是神经内分泌细胞，其发生的肿瘤应该称为神经内分泌肿瘤。
腺瘤属于良性肿瘤，无浸润和转移；腺垂体肿瘤通常具有侵袭性，浸润周围组织，甚至发生转移。
神经内分泌癌是一种低分化的上皮性神经内分泌肿瘤，为避免与神经内分泌癌混淆，提倡用“转移性PitNET”来取代之前的“垂体癌(pituitary carcinoma)”。
pitNET的形态学基础
组织学：
大而不规则的细胞巢、实性、菊形团等结构；网染提示网状支架扩张断裂，是判读其为肿瘤性病变，而非良性增生的主要依据。
细胞学：
形态单一、中等量胞浆、核型规则、染色质细腻、核仁不明显、核分裂罕见。
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pitNET的诊断流程
在新版WHO分类（如下图）中，所有的PitNETs必须根据谱系、细胞类型、所产生的激素以及其他辅助特征进行分类，所以，掌握诊断流程是诊断pitNET的基础。
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第一步：根据垂体转录因子确定肿瘤谱系：
PitNETs的三个主要转录因子为PIT1、TPIT和SF1，与此同时，该组合中还包括ERα和GATA3。PIT1、TPIT和SF1对应的肿瘤如下：
PIT1：生长激素细胞瘤、泌乳素细胞瘤、泌乳素生长激素细胞瘤和促甲状腺素细胞瘤。
TPIT：促肾上腺皮质激素瘤。
SF1：促性腺激素细胞瘤。
第二步：根据激素表达水平来区分肿瘤类型：
pitNET激素表达包括：生长激素（GH）、催乳素（PRL）、促甲状腺激素（TSH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）、糖蛋白激素α亚单位（α-SU）。
第三步：利用低分子量角蛋白区分肿瘤亚型：
在低分子量角蛋白中，应用最广泛的抗体是CAM5.2，其他抗体包括AE1/AE3和CK18。
致密颗粒型：CAM5.2核周弥漫阳性，电镜下细胞核周围见密集的分泌颗粒。
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稀疏颗粒型：CAM5.2核周点状阳性，电镜下细胞核周围分泌颗粒稀疏。
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Cooke样变：肿瘤细胞胞浆淡粉色透明；CAM5.2核周环状阳性，由促肾上腺皮质激素细胞组成，是糖皮质激素反馈抑制的证据；电子显微镜显示中间丝的同心圆束，代表角蛋白物质。
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第四步：评估肿瘤复发转移的风险
目前新版WHO不再使用“不典型垂体腺瘤”或“高风险腺瘤”等诊断术语，也不推荐参照其他器官原发神经内分泌瘤G1-G3的分级。WHO指出，不同谱系起源的PitNETs由于分泌功能的不同，在临床上完全属于不同的疾病体，因此病理的风险评估应当从临床的角度入手。
WHO提及的更具侵袭性的PitNETs：稀疏颗粒型生长激素细胞瘤、发生于男性的催乳素细胞瘤、致密颗粒型催乳素细胞瘤、未成熟PIT1谱系肿瘤、静默型促肾上腺皮质激素细胞瘤、稀疏颗粒型促肾上腺皮质激素细胞瘤、Crooke细胞瘤等……
第五步：相关蛋白及分子检测提供治疗线索
包括：生长抑素受体（SSTR）、多巴胺受体（DRD）、USP8突变等……
5th WHO更新
1.PIT1谱系双激素肿瘤
（1）PRL-GH细胞瘤（原生长激素细胞腺瘤亚型）：起源于PRL-GH细胞，肿瘤细胞形态单一，肿瘤细胞同时表达GH和PRL。
（2）嗜酸干细胞瘤（原泌乳素细胞腺瘤亚型）：起源于PRL-GH前体细胞，肿瘤细胞胞浆嗜酸，具有特征性的大小不一的透明空泡（增生的巨大线粒体），PIT1核阳性和PRL胞质阳性，GH局灶阳性。
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（3）混合性GH和PRL细胞瘤（原生长激素细胞腺瘤亚型）：由两种分别表达GH和PRL的PIT1免疫阳性细胞群组成，其中致密/稀疏颗粒GH细胞 稀疏颗粒PRL细胞多见。
2.PIT1谱系多激素肿瘤（旧版未进一步分型）：
（1）成熟PIT1谱系肿瘤：分化良好的、胞浆嗜酸性的大细胞组成，其分泌GH、TSH、PRL的一种或多种。
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（2）未成熟PIT1谱系肿瘤：起源于PIT1谱系前体细胞，分化较差，由梭形细胞和上皮样细胞构成，核多形，有核内包涵体。PIT1弥漫性核阳性，至少表达GH、TSH、PRL中的两种激素。
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3.未明确谱系的pitNET
（1）多激素肿瘤：具有多谱系分化的特点，表达两种以上的转录因子，最常见PIT1和SF1。
（2）裸细胞肿瘤（Null cell tumor）：排除性诊断，不表达垂体转录因子和激素，但由NEN标记物表达，同时须排除他处转移。
病例一
患者，女性，36岁，发现高血压升高5年（150/90mmHg），加重2周（200/140mmHg），门诊拟“高血压”收住入院。
影像：腺垂体内见类圆形稍长T1长T2信号影，约5*3*4mm，边界清晰，内信号欠均匀，增强扫描后见轻度不均匀强化。垂体内小结节，首先考虑垂体腺瘤。
镜下形态：（点击可查看大图）
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最终诊断：致密颗粒型ACTH细胞瘤
病例二
患者，女，47岁，反复头痛4月，阵发性隐痛，持续数分钟可缓解，无颅内压升高的症状，查垂体MRI增强：垂体占位，垂体腺瘤可能性大。患者无其他临床症状。
影像：垂体形态饱满，上缘膨隆；垂体偏左侧见稍长T1等T2信号影、少许斑片样稍长T2信号，大小约11*10*9mm，增强后病灶边缘呈絮片样轻度强化；垂体柄右偏，双侧海绵窦无殊，视交叉受压。
镜下形态：瘤细胞弥漫成片，间质血窦丰富，胞浆深染，部分细胞嗜酸，胞浆深染，部分细胞嗜酸（下方点击可查看大图）
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最终诊断：稀疏颗粒型生长激素细胞瘤。该型属于高危型肿瘤，请密切随访。
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