星象疾病 第一节 β-内酰胺抗生素（β-lactam antibiotics）
本章主要介绍抗生素类药。通过本章的学习，要求学生重点掌握抗生素主要代表药物的结构、命名、理化性质、体内代谢及临床用途。理解抗生素常用药物的结构、命名及临床用途。了解半合成青霉素、氯霉素的合成方法。 一、.抗生素定义:抗生素是微生物的次生代谢产物或合成的类似物，在体外能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒副作用。 二、抗生素应用:在临床应用上，多数抗生素是抑制病原菌的生长，用于治疗细菌感染性疾病。除了抗感染外，某些抗生素，还具有抗肿瘤活性，用于肿瘤的化学治疗；有些抗生素还具有免疫抑制和刺激植物生长的作用。 三、抗生素来源:抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可以通过化学全合成和半合成方法制得。半合成抗生素是在生物合成抗生素的基础上发展起来的，针对生物合成抗生素的化学稳定性、毒副作用、抗菌谱的特点等存在的问题，通过结构改造，旨在增加稳定性，降低毒副作用，扩大抗菌谱减少耐药性，改善生物利用度和提高治疗效力或为了改变用药途径。半合成抗生素在抗生素的研究方面已得到较大的发展，取得显著的成果。 四、抗生素杀菌作用有四种主要机制： 1.抑制细菌细胞壁的合成 抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡。 2.与细胞膜的相互作用 一些抗生素与细菌的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。 3、干扰蛋白质的合成 干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。 4.抑制核酸的转录和复制 抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和（或）所需酶的合成。以这种方式作用的抗生素包括nalicixic acid和二氯基吖啶。
β-内酰胺抗生素定义：是指分子中含有由四元的β-内酰胺环的抗生素。β-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，在和细菌作用时，β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。而同时由于β-内酰胺是由四个原子组成，环的张力比较大，使其化学性质不稳定易发生开环导致失活。 β-内酰胺抗生素分类：根据β-内酰胺环是否并合有其他杂环以及所并合杂环的化学结构，β-内酰胺抗生素又可被分为青霉素类（penicillins）、头孢菌素类（cephalosporins）以及非经典的β-内酰胺抗生素类。非经典的β-内酰胺抗生素主要有碳青霉烯（carbapenem），青霉烯（penem），氧青霉烷（oxypenam）和单环的β-内酰胺（monobactam）。
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β-内酰胺抗生素结构特点：上述天然抗生素的类似结构，都具有一个四元的β-内酰胺环。除诺卡菌素（nocardicins）为单环外，β-内酰胺环通过氮原子和邻近的第三碳原子与第二个杂环相稠合。β-内酰胺抗生素（除nocardicins外）共有的结构特征是在与氮相邻的碳原子上（2位）连有一个羧基；另一个特征是penicillins、cephalosporins、nocardicins的β-内酰胺环羰基的邻位有一个酰氨基。 β-内酰胺抗生素立体结构：这些稠合环都不共平面，penicillins和cephalosporins分别沿着C-5和N-1或C-6和N-1轴折叠。环上取代基的立体化学标示为在环平面上用β，平面下用α。由此，β-内酰胺环上的氢，头霉素C-7上的甲氧基和penicillins的羧基都用α表示，C-6（penicillins）和C-7（cephalosporins等）的氨基用β表示。penicillins和cephalosporins的绝对构型分别为2S、5R、6R和6R、7R。天然β-内酰胺抗生素有此类似性，如棒酸和penicillins有相同的绝对构型。苄青霉素钾的X单晶衍射显示三维立体结构图像。
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一、青霉素类
青霉素类包括天然青霉素和半合成青霉素。天然青霉素是从菌种发酵制得，半合成青霉素是在6-氨基青霉烷酸上接上适当的侧链，而获得的稳定性更好或抗菌谱更广、耐酸、耐酶的青霉素。 代表药物 青霉素钠 benzylpenicillin sodium
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化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠(monosodium (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid)。 物理性质：本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭；有吸湿性；遇酸、碱或氧化剂等即迅速失效。 本品是青霉素G（benzylpenicillin）的钠盐，不能口服，因为胃中强的胃酸会导致酰胺侧链水解和β-内酰胺环开环而失去活性。 benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌penicillium notatum等的培养液中分离而得。游离的benzylpenicillin是一个有机酸（pKa2.65~2.70），不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）。临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。因此在临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。 青霉素的结构特征：其可从两个角度来分析，可以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由Cys、Val及侧链构成。penicillins类化合物的母核是由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大，另外benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致benzylpenicillin失效。
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化学性质： 1. 在强酸条件下或氯化高汞的作用下，发生裂解，生成青霉酸（penicilloic acid）和青霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。
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2. 在稀酸溶液中（pH4.0）室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。
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3. 在碱性条件下，或在某些酶（例如β-内酰胺酶）的作用下，碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloic acid加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloic acid），遇氯化高汞penilloic acid 进一步分解生成青霉胺（penicillamine）和青霉醛（penilloaldehyde）。
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4. penzylpenicillin遇到胺或醇时，胺或醇也同样会向β-内酰胺环进攻，生成青霉酰胺（amide of penicilloic acid）或青霉酸酯（ester of penicilloic acid）。 作用机制：β-内酰胺类抗生素抑制转肽酶反应，是由于其结构和粘肽的D-丙氨酰-D-丙氨酸（D-Ala-D-Ala）的末端结构类似，具有相似的构象，因而能取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合，产生不可逆的抑制作用。
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青霉素的前体药物： benzylpenicillin sodium经注射给药后，能够被快速吸收，同时也很快以游离酸的形式经肾排出。为了延长benzylpenicillin在体内的作用时间，可将benzylpenicillin和丙磺舒（probenecid）合用，以降低benzylpenicillin的排泄速度；也可将benzylpenicillin和分子量较大的胺制成难溶性盐，维持血中有效浓度有较长的时间，如普鲁卡因青霉素（procaine benzylpenicillin）和苄星西林（bicillin）；也可将benzylpenicillin的羧基酯化，使在体内缓慢释放benzylpenicillin。
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青霉素临床用途：主要用于革兰阳性菌，如链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等所引起的全身或严重的局部感染。但是benzylpenicillin及β-内酰胺抗生素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。 过敏原：分为外源性和内源性两类，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自于生产，贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成的高分子聚合物。 青霉素缺点：如对酸不稳定，只能注射给药，不能口服；抗菌谱比较狭窄，对革兰阳性菌效果比对革兰阴性菌的效果好，在使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶（如β-内酰胺酶）使细菌产生耐药性；有严重的过敏性反应。 天然存在的青霉素：penicillins通常通过发酵的方法进行制备，从发酵的途径得到的天然penicillins至少有五种。在五种天然青霉素中，penicillin G含量最高，疗效最好。penicillin K体外的抗菌活性比penicillin G强，但不稳定，进入体内后，效果不如penicillin G；penicillin V是用于临床的另一个天然青霉素，耐酸可以口服。 penicillin V是在penicillins的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙酸而得到的天然青霉素。通常在penicillins的生物合成过程中，在发酵液中加入与其侧链相对应的酸能够使得这种抗生素的产量提高。 耐酸青霉素的发现： 天然青霉素中青霉素V可以口服，不易被胃酸破坏。说明具有耐酸性质，虽其抗菌活性低于青霉素G,但其耐酸的性质值得注视。它的结构与青霉素G的差别是6位酰胺基上是苯氧甲基，引入电负性的氧原子，吸电子基团，可降低羰基上的电子密度，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，根据同系物原理设计合成了在酰胺基α位引入O、N、X等电负性原子的衍生物。
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苯唑西林钠 oxacillin sodium
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化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(5-甲基-3-苯基-4-异zaozi002唑甲酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合物(monosodium (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-6-[[(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)carbonyl]amino]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate monohydrate)。
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耐酶青霉素的发现：在研究penicillin类似物的过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了penicillin分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用。甲氧西林（meticillin）及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想而设计和合成的。meticillin侧链羰基的邻位有两个位阻较大的甲氧基，起到阻止其与青霉素酶的作用。是第一个用于临床的耐酶青霉素。 meticillin对酸不稳定，不能口服给药，必须大剂量的注射给药才能保持活性，抗菌活性较低。另外随着临床的广泛使用出现了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，这种耐药菌株是通过对meticillin的蛋白质结合部位（protein binding position PBP）进行修饰，而使细菌对药物不敏感所致。 在对耐酶青霉素的研究中，人们发现侧链结构中引入苯甲异zaozi002唑基团，可以提高药物的耐酶活性。
oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异zaozi002唑取代meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异zaozi002唑环的penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。 阿莫西林 amoxicillin
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化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-[(R)-(－)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物((2S,5R,6R)-6- [[(2R)-amino(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid trihydrate)。又名羟氨苄青霉素。 广谱青霉素的发现：amoxicillin等广谱的半合成penicillin的发现来源于对天然penicillin N的研究。penicillins对革兰阳性菌的作用比较强，对革兰阴性菌的效用较差。在研究过程中，人们从头孢霉菌发酵液中分离得到penicillin N，在其侧链上含有D-α-氨基己二酸单酰胺的侧链。penicillin N对革兰阳性菌的作用远低于penicillin G，但对革兰阴性菌的效用则优于penicillin G。进一步的研究表明，penicillin N的侧链氨基是产生对革兰阴性菌活性的重要基团，6的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、-COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用。在此基础上，设计和合成了一系列侧链带有氨基的半合成penicillins，从中发现活性较好的氨苄西林（ampicillin）和amoxicilli 临床用途：amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与penicillin相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠埃希菌、布氏杆菌等的作用较强，但是使用后易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 化学性质：amoxicillin及其他含有氨基侧链的半合成β-内酰胺抗生素，由于侧链中游离的氨基具有亲核性可以直接进攻β-内酰胺环的羰基，引起聚合反应。 聚合的速度随结构不同而不同，影响因素主要有β-内酰胺环的稳定性，游离氨基的碱性（pKa值）和空间位阻的影响等。其中amoxicillin的聚合速度最快，因为侧链结构中酚羟基的存在催化聚合反应的进行，其聚合速度比ampicillin快4.2倍。
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青霉素的构效关系： 在对penicillins侧链结构进行改造，寻找广谱的半合成青霉素时，人们总结出其构效关系，对半合成青霉素的研究起到一定的指导作用。用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄或磺苄西林，对铜绿假单胞菌和变形杆菌有较强的作用；将ampicillin或amoxicillin的侧链用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。如果将ampicillin或amoxicillin的羧基进行酯化，使其制备成前药，可明显改变吸收效果，在体内水解成活性青霉素衍生物。
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半合成青霉素的合成：利用penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素的主要中间体。若将青霉素酰化酶通过化学键进行固定化后，再用来裂解penicillin G制备6-APA，这种方法称为固定化酶法，可用于批量进行大规模工业生产。
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得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种： ①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温，中性或近中性（pH6.5~7.0）条件下进行； ②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应； ③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N，N′-二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。
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半合成青霉素的成盐：临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于β-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心的进行。对于对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如醋酸钠等）反应成盐。
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二、头孢菌素类 头孢菌素是从青霉菌近源的头孢菌属(Cephalosporium)真菌中分离出含有b-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素，天然的头孢菌素有头孢菌素C,头孢菌素C的抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性与其半合成头孢菌素的活性无法比拟，所以在临床没有应用。 头孢菌素结构特点：。母核是四元的b-内酰胺环与六元氢化噻嗪环骈合而成。 比青霉素稳定： 1、环张力＜青霉素； 2、C2-C3双键可与N1孤对电子共
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头孢菌素稳定性：但是由于C-3位乙酰氧基的存在是一个较好的离去基团，和C-2与C-3间的双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻，最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，cephalosporins失活。这是引起cephalosporins药物活性降低的最主要原因。
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因此如果cephalosporins类药物配成水溶液注射剂后，通常需保存在冰箱中，在使用前取出使用。为改变cephalosporins的这一性质增加其稳定性，在对cephalosporins进行半合成修饰时，多在C-7位侧链取代基和C-3位取代基进行改造来提高其稳定性。 cephalosporin 进入体内后C-3位的乙酰氧基易被体内的酶水解，而代谢失活。体内酶使C-3的乙酰氧基水解，生成活性较小的C-3羟基化合物（3-hydroxycephalosporin），3-hydroxycephalosporin 的C-3羟基和C-2位的羧基处于C-2与C-3间的双键的同一侧，这一特定的空间位置使C-3羟基易和C-2羧基形成较稳定的内酯环（cephalosporin lactone）。在penicillins作用机制中已介绍β-内酰胺抗生素结构中C-2的游离羧基是作用的必需基团，而cephalosporin lactone中没有游离的羧基存在，因此没有活性。
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头孢菌素结构改造： （I）7-酰氨基部分；（II）7-α氢原子；（III）环中的硫原子；（IV）3-位取代基。 从结构改造的结果来看，一般来讲，I是抗菌谱的决定性基团；II能影响对β-内酰胺酶的稳定性；III对抗菌效力有影响；IV能影响抗生素效力和药物动力学的性质。
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代表药物 头孢氨苄 cefalexin
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化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物((6R,7R)-7-[[(2R)-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid monohydrate)。 头孢氨苄的发现过程：从penicillins的结构改造中得到了许多非常有益的经验，将这些成功的经验用于cephalosporins的研究，从而得到了许多新的半合成cephalosporins化合物。ampicillin、amoxicillin的侧链──苯甘氨酸是一个很好的半合成β-内酰胺化合物侧链。将苯甘氨酸和7-ACA相接后，得到第一个用于口服的半合成cephalosporins：头孢甘氨（cephaloglycin）。 头孢甘氨能够抑制绝大多数革兰阳性菌和奈瑟菌、大肠埃希菌及奇异变形杆菌，但常常需要使用较高浓度。但是头孢甘氨在体内易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物，因此在临床上已不再使用。 根据头孢甘氨易代谢失活的特点，将C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到cefalexin。由于cefalexin无C-3的乙酰氧基，比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好。cefalexin对革兰阳性菌效果较好，对革兰阴性菌效果较差，临床上主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。 由于cefalexin的成功，认识到C-3位取代基的重要性，在这一部位的改造得到一系列含7-位苯甘氨酰基的半合成衍生物，使之口服吸收更好，同时对一些革兰阴性菌活性更强。 头孢菌素的换代： 第一代cephalosporins是60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代cephalosporins敏感的菌主要有β-溶血性链球菌和其他链球菌（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。不同品种的cephalosporins可以有各自的抗菌特点。但是第一代cephalosporins对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对第一代cephalosporins较易产生耐药性。 第二代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较优。主要特点为：抗酶性能强，可用于对第一代cephalosporins产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱广，较第一代cephalosporins有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。 第三代cephalosporins对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代cephalosporins更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代cephalosporins耐药的一些革兰阴性菌株。 第四代cephalosporins的3位含有带正电荷的季铵基团，正电荷使药物能更快地透过革兰阴性杆菌的外膜，而且对青霉素结合蛋白有更高的亲和力，对细菌的β-内酰胺酶更稳定，具有较强的抗菌活性。从抗菌谱来说，它对革兰阳性球菌有更强的抗菌活性。
代表药物 头孢噻肟钠 cefotaxime sodium
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化学名：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐(sodium (6R,7R)-3-[(acetyloxy)methyl]-7-[[(2Z)-(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate)。 发现过程：cefotaxime属于第三代cephalosporin的衍生物。在其7位的侧链上，α位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。cephalosporins衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用。而2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这二个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。 临床用途：cefotaxime对革兰阴性菌（包括大肠埃希菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等）的抗菌活性高于第一代、第二代cephalosporins，尤其对肠杆菌作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制作用。用于治疗敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染。此外可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗。 化学性质：cefotaxime结构中的甲氧肟基通常是顺式构型（cis），顺式异构体的抗菌活性是反式异构体（trans）的40~100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，其钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟，有50%转化为反式异构体，4小时后，可达到95%的损失。因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。
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结构改造：cefotaxime结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基础上设计了一些7位侧链相同，而在3位取代基不同的药物如头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟等。 头孢菌素构效关系：
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cephalosporins母核的硫原子被氧原子或次甲基取代后，其活性不会显著降低，其中氧原子取代的cephalosporins为氧头孢烯类，是非天然的?-内酰胺抗生素，这也为全合成新的衍生物开辟了一条新路。拉氧头孢（latamoxef，moxalactam），是一个上市的氧头孢烯类药物，在其7位有一个甲氧基，因此该药物具有与第三代cephalosporins相似的活性，是强效的广谱抗生素。不仅对?-内酰胺酶稳定，血药浓度也比较高而持久。分析其结构，可能是氧原子的体积和两面角均比硫原子小，而使母核环张力增大，增强其抗菌活性。 latamoxef临床用于治疗败血病、脑膜炎、肺炎、腹膜炎等。
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三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶抑制剂也属于非经典β-内酰胺抗生素。β-内酰胺酶是细菌产生的保护性酶，使某些β-内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活，这是细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药性的主要机制。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究发现的一类药物。它们对β-内酰胺酶有很强的抑制作用，本身又具有抗菌活性。 代表药物 克拉维酸钾 clavulanate potassium
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化学名：(Z)-(2S,5R)-3-(2-羟亚乙基)-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钾([2R-(2α,3Z,5α)]-3-(2-hydroxyethylidene)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0]heptane-2-carboxylic acid)。又称为棒酸。 临床用途：本品的抗菌活性微弱，单独使用无效，常与penicillins药物联合应用以提高疗效。临床上使用clavulanic acid和amoxicillin组成复方制剂称为奥格门汀（augmentin），用于治疗耐amoxicillin细菌所引起的感染。 作用机制：
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舒巴坦钠（sulbactam sodium）也是一种不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂。它是由β-内酰胺环与一个五元噻唑环相连，噻唑环的硫原子被氧化成砜的化合物，又称青霉烷砜。可用于治疗对ampicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染。其作用机制和clavulanic acid基本相似，β-内酰胺酶上的亲核基团先使β-内酰胺开环，最终形成无活性的化合物。当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复。
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氨曲南 aztreonam
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化学名：[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-磺酸基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸([2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy]-2-methylpropanoic acid)。属单环β-内酰胺抗生素。 发现过程：单环β-内酰胺抗生素的发展是由于诺卡霉素（nocardicins）的发现而开始。天然的有活性的单环β-内酰胺抗生素的发现，改变了人们认为β-内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点。norcardicins是nocardia uniformis菌所产生的第一个被发现的单环β-内酰胺抗生素，含有A~G七个组分，其中A为七种nocardicin类似物中活性最强的一个。尽管nocardicins只含有单个β-内酰胺环，但对酸、碱都比较稳定，这是其他天然β-内酰胺抗生素所不具备的特点。 norcardicins对各种β-内酰胺酶都很稳定，但抗菌作用差，对某些革兰阴性菌如铜绿假单胞菌、变形杆菌有效，毒性小。由于nocardicins的抗菌作用比较差，至今未用于临床，主要是利用其母核——3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物。氨曲南（aztreonam）是在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素，并用于临床。 在aztreonam的结构N原子上连有强吸电子的磺酸基团，更有利于β-内酰胺环打开。C-2位的α-甲基可以增加aztreonam对β-内酰胺酶的稳定性。在C-3上加入一个非天然的氨噻唑基。 临床用途：对需氧的革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌有很强的活性，对需氧的革兰阳性菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，副反应少。临床用于呼吸道感染、尿路感染、软组织感染、败血症等，疗效良好。
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